急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是兒童最常見的惡性腫瘤,約占整體兒童白血病的75%,其中以B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)最為常見,占兒童ALL的80%以上[1]。隨著聯(lián)合化療和精準(zhǔn)分層治療的開展,兒童初診ALL的生存率顯著提高,5年總生存(OS)率達(dá)89%,但仍有20%~25%的兒童ALL表現(xiàn)難治或復(fù)發(fā),隨著治療線數(shù)增加,兒童ALL的預(yù)后越差,治愈率下降,患者首次緩解后二次、三次再次治療后5年無疾病生存(DFS)率分別僅為27%和17%。部分復(fù)發(fā)難治患者(尤其是高危患者),可以在化療獲得緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植,但針對(duì)晚期復(fù)發(fā)或多次復(fù)發(fā)的患者,其獲益尚未確認(rèn)。另外約1/3的患者在移植后復(fù)發(fā),10%~20%患者發(fā)生圍移植期死亡[2]。目前,白血病仍然是兒童腫瘤的首要死亡原因,臨床仍亟需可顯著改善兒童復(fù)發(fā)難治ALL的治療方法。
免疫治療是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破,其中嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法發(fā)展最為迅速。2023年11月,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)源瑞達(dá)(納基奧侖賽注射液,Inaticabtagene Autoleucel Injection)用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病,成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于治療白血病的CAR-T產(chǎn)品,填補(bǔ)了我國(guó)B-ALL領(lǐng)域治療的空白。同時(shí)關(guān)于納基奧侖賽治療兒童復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。≧/R B-ALL)的注冊(cè)臨床研究也正在進(jìn)行中,納基奧侖賽在其中已經(jīng)展現(xiàn)出良好療效,有望為國(guó)內(nèi)眾多R/R B-ALL患兒提供一種全新的治療選擇。本次醫(yī)脈通將為您講述中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所2例R/R B-ALL患兒在納基奧侖賽的幫助下,最終實(shí)現(xiàn)疾病緩解的抗癌歷程,并特邀中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)竺曉凡教授及合源生物CEO呂璐璐博士進(jìn)行精彩點(diǎn)評(píng)。
專家點(diǎn)評(píng) - 竺曉凡 教授
B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL)是最常見的兒童腫瘤,而復(fù)發(fā)難治(R/R) B-ALL因高度耐藥,目前仍然是臨床治療的難題。雖然異基因造血干細(xì)胞移植可使部分患者再次緩解,但是獲得臨床緩解并確保MRD陰性是保證造血干細(xì)胞移植療效的前提[3]。本文中的病例1第一次復(fù)發(fā)后化療的療效有限,耐受性也變差,不到半年就再次復(fù)發(fā),預(yù)后差;病例2經(jīng)過長(zhǎng)期化療后復(fù)發(fā),挽救治療也無法提供疾病緩解。這些都屬于復(fù)發(fā)難治患者,復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)高,現(xiàn)有的治療手段有限[4]。
CAR-T治療作為一種新型的兒童R/R B-ALL治療手段,其療效已經(jīng)在相關(guān)臨床研究中得到充分驗(yàn)證。費(fèi)城兒童醫(yī)院1項(xiàng)2期、單臂、多中心試驗(yàn)中,CD19 CAR-T細(xì)胞治療兒童R/R B-ALL首次評(píng)估緩解率達(dá)81%,3、6和9個(gè)月無事件生存率分別為96.3%、81.4%和65.3%,3、6、12和18個(gè)月OS率分別為90.9%、90.9%、83.3%和72.9%[5]。
對(duì)于常規(guī)治療無效的R/R B-ALL患者,CAR-T治療可以提供顯著的疾病緩解和生存改善,并且對(duì)于骨髓原始細(xì)胞計(jì)數(shù)大于20%、腫瘤負(fù)荷大于5%的預(yù)后不良患者[2,6],納基奧侖賽也可發(fā)揮作用。期望在不久的將來,國(guó)內(nèi)兒童R/R B-ALL治療領(lǐng)域也可以擁有相關(guān)的CAR-T治療產(chǎn)品,讓飽受病痛折磨的孩子們可以獲得疾病緩解,重啟美好人生。
病例1-二次復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒
治療經(jīng)過
患者,女,13歲,于2019年3月確診為普通型B-ALL,在首次治療結(jié)束時(shí)獲得完全緩解(CR),但不到4年時(shí)間,患者出現(xiàn)首次復(fù)發(fā),原幼淋巴細(xì)胞比例高達(dá)96%,在挽救化療后,患者再次獲得CR,但微小殘留?。∕RD)始終未獲得陰性。并且在挽救化療期間患者化療不耐受,出現(xiàn)重度感染繼發(fā)膿毒性休克等各種并發(fā)癥導(dǎo)致病危進(jìn)入ICU搶救,1周后從生死線上拉回來。3個(gè)月后,患者疾病再次全面復(fù)發(fā),骨髓形態(tài)學(xué)原始淋巴細(xì)胞比例為22.5%。
歷經(jīng)多次治療失敗,患者身體狀態(tài)日漸衰弱,患者及家屬?zèng)Q定參與納基奧侖賽臨床試驗(yàn)?;颊呷虢M后,盡管接受了橋接化療,但疾病仍在持續(xù)進(jìn)展,回輸前骨髓形態(tài)學(xué)原始細(xì)胞比例達(dá)72%。
患者接受一針納基奧侖賽注射液回輸后安全耐受,出現(xiàn)2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),很快恢復(fù),未發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)。回輸后第28天,患者就獲得完全緩解伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)(CRi)和MRD陰性,目前已隨訪9個(gè)月,未再接受任何抗腫瘤治療,仍持續(xù)CR和MRD陰性,恢復(fù)健康生活。
病例2-復(fù)發(fā)后挽救治療無效急性淋巴細(xì)胞白血病患兒
治療經(jīng)過
患者:男,6歲。2018年確診為普通B-ALL。在隨后的3年時(shí)間內(nèi),患兒歷經(jīng)數(shù)次、多方案化療最終獲得疾病緩解。但是好景不長(zhǎng),在獲得緩解后不到2年,患兒疾病不幸復(fù)發(fā)。檢查發(fā)現(xiàn)患兒骨髓原始細(xì)胞占比高達(dá)85%,腫瘤負(fù)荷較重。隨后患兒立刻接受VMLD誘導(dǎo)緩解治療聯(lián)合鞘內(nèi)注射的挽救治療方案,但是最終治療無效,病情未獲得緩解。
考慮到患兒歷經(jīng)多次化療后復(fù)發(fā),并且挽救治療也并未獲得緩解,進(jìn)行新型治療的嘗試已經(jīng)勢(shì)在必行,所以患兒和家屬最終決定采用CAR-T治療,入組納基奧侖賽臨床試驗(yàn)。在單采結(jié)束后,患者接受回輸前預(yù)處理,此時(shí)患兒骨髓原始細(xì)胞比例為26%。成功接受CAR-T陽(yáng)性細(xì)胞回輸后第6-7天,患兒體溫上升,但是經(jīng)過退燒治療后體溫恢復(fù)正常,治療過程安全性良好,不良反應(yīng)整體可控 ?;剌敽?8天,患兒獲得CRi和微小殘留病(MRD)陰性,第二個(gè)月就達(dá)MRD陰性完全緩解(CR),并持續(xù)緩解中。至文章發(fā)出,此患兒恢復(fù)健康,已經(jīng)獲得了長(zhǎng)達(dá)1年的無病生存。
專家點(diǎn)評(píng) - 呂璐璐 博士
雖然兒童B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL)常規(guī)治療緩解率高,但是患者易復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)難治性(R/R)B-ALL預(yù)后極差。非常欣慰可以看到納基奧侖賽作為我國(guó)兒童R/R B-ALL治療領(lǐng)域的新生力量,使得2例患兒成功獲得疾病緩解并伴MRD陰性。此2例患兒整體腫瘤負(fù)荷較大,預(yù)后并不樂觀。而對(duì)于2例患兒的成功救治經(jīng)歷表明了納基奧侖賽對(duì)于多種高腫瘤負(fù)荷R/R B-ALL類型均可發(fā)揮作用,適用范圍廣闊,有望成為眾多R/R B-ALL患兒的另一重要治療選擇。未來合源生物將持續(xù)創(chuàng)新積極拓展納基奧侖賽適應(yīng)癥范圍并早日進(jìn)入臨床使用,造福更多患者,盡我們所能延續(xù)年幼患者的生命奇跡。
參考文獻(xiàn):
1. 竺曉凡.兒童急性B淋巴細(xì)胞白血病的優(yōu)化治療.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志, 2023, 25(4):344-349.
2. 韋楠,陳天平,劉洪軍.嵌合抗原受體T細(xì)胞在兒童復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病中的研究進(jìn)展.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2023,25(02):210-216.
3. Eckert C, et al. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1346-55.
4. 崔東艷,徐雨婷,劉愛國(guó)等.兒童高白細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床特征及預(yù)后分析.臨床血液學(xué)雜志,2022,35(09):650-655+662.
5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 2018, 378(5): 439-448.
6. 楊帆,王天怡,杜薇薇等.嵌合抗原受體T細(xì)胞治療兒童難治/復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病的療效.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2022,30(03):718-725.