以下文章來源于醫(yī)脈通血液科，作者醫(yī)脈通

2023年7月，值“JHO | 血液腫瘤高峰論壇”盛大召開之際，國際著名血液學專家、美國紐約醫(yī)學院劉德龍教授從美國遠道而來，同鄭州大學第一附屬醫(yī)院宋永平教授和福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院陳志哲教授兩位國內血液學大咖，以及師從這三位血液學界泰斗的合源生物CEO呂璐璐博士進行巔峰對話，共同分享國內外細胞產(chǎn)業(yè)的前沿進展，探討國際及中國細胞治療產(chǎn)業(yè)新趨勢，為我國細胞治療產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展助力?！踞t(yī)脈通】特對本次對話的精華內容進行整理，以饗讀者。

順勢而為：應世界之趨，發(fā)展中國CAR-T細胞治療產(chǎn)業(yè) 

呂璐璐 博士

您作為國際著名血液內科專家及《Journal of Hematology & Oncology》雜志主編，對業(yè)內國際動態(tài)了如指掌，想請您分享一下，目前全球嵌合抗原受體T（CAR-T）研究進展如何？

劉德龍 教授

自2011年首例接受CAR-T細胞治療的病例報道后，短短十余年時間，CAR-T細胞治療領域以及免疫治療領域已經(jīng)發(fā)生了革命性的進展。血液腫瘤打響了CAR-T細胞治療的“第一槍”，隨后免疫治療又將戰(zhàn)場進一步擴大到實體瘤，甚至于很多良性疾病、自身免疫性疾病，具有非常廣闊的應用前景

截止目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準了六款自體T細胞CAR-T產(chǎn)品，其中四款靶向CD19，兩款靶向BCMA。但受限于制備復雜、價格昂貴，其臨床應用仍存在一定的阻礙，因此優(yōu)化CAR-T細胞產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)至關重要：

首先是靶點的選擇，需要選擇對腫瘤細胞有特異性的靶點，比如CD19、BCMA、GPRC5D等，雙靶點、多靶點也是值得探索的方向。

其次是制備工藝，制備流程應簡化、統(tǒng)一化，目前FDA獲批的六款CAR-T產(chǎn)品均采用慢病毒做載體，但由于每一批都需要重新標準化，每一例患者都需要制備，過程較為緩慢，通用型CAR-T將有望改善這一現(xiàn)狀。

此外，還可以開發(fā)不同細胞來源（如NK細胞、巨噬細胞）的細胞治療產(chǎn)品。

相信通過優(yōu)勢靶點的篩選、新靶點的開發(fā)、制備工藝的優(yōu)化等方式，CAR-T細胞治療領域在未來幾年將迎來顯著的進展，進而造福于廣大患者。

呂璐璐 博士

謝謝劉老師。我非常認同您的觀點，合源生物也一直致力于研發(fā)創(chuàng)新型CAR-T，目前合源生物的首款創(chuàng)新型CAR-T產(chǎn)品納基奧侖賽注射液（以下簡稱“納基奧侖賽”），也是中國首款，全球第二款用于治療成人急性淋巴細胞白血?。?/span>ALL）的CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)進入了審批階段，不久上市后便能為中國復發(fā)/難治性ALL患者帶來臨床獲益。后續(xù)我們會進一步推進納基奧侖賽的新適應癥（如淋巴瘤、白血病、ALL前線治療等），進一步擴大該產(chǎn)品的獲益人群。此外，合源生物構建了自主創(chuàng)新的CAR、iPSC、基因編輯三位一體平臺孵化了10+條產(chǎn)品管線，涵蓋血液瘤、實體腫瘤、自免、再生醫(yī)學等疾病領域。合源生物也會持續(xù)推動產(chǎn)品實現(xiàn)國際化，期待著更多海外患者來中國接受CAR-T治療。

齊頭并進：血液腫瘤、實體瘤兩手抓，CAR-T細胞治療領域潛力無限

呂璐璐 博士

您深耕于血液領域，對于合源生物血液管線產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展有什么建議？

宋永平 教授

正如德龍教授所講，傳統(tǒng)的血液腫瘤治療方式主要包括化療、放療，且放、化療在血液腫瘤治療中的療效優(yōu)于實體腫瘤。但在精準醫(yī)療時代，惡性腫瘤的治療強調更精準地治療，需要找到明確的靶點。

2011年興起的CAR-T細胞療法是具有劃時代意義的、里程碑式的腫瘤治療進展，合源生物正是抓住了細胞治療時代的機遇，開發(fā)了中國首個有自主知識產(chǎn)權的靶向CD19的治療ALL的CAR-T細胞治療產(chǎn)品——納基奧侖賽。這個定位是非常好的，因為盡管ALL一線治療的緩解率較高，但復發(fā)率也非常的高（兒童＞30%，成人約為50-60%，甚至更高）。所以從市場角度，從病人需求出發(fā)，將產(chǎn)品定位于ALL是非常合適的，希望納基奧侖賽能夠早日上市。

對于合源生物管線產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化布局，我個人的看法如下：從血液腫瘤布局，應首先開發(fā)治療成人及兒童ALL、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血?。?/span>AML）、T細胞淋巴瘤的CAR-T和免疫治療的產(chǎn)品。而相對血液腫瘤，實體腫瘤更為復雜（包含微環(huán)境因素、靶點更復雜因素），患者的需求更大，需要進一步去探索；未來可與創(chuàng)新性的研究所合作，進一步去探索CAR-T、CAR NK及其他療法用于實體腫瘤。

在我看來，免疫治療時代的到來為惡性腫瘤的治療帶來了新希望，未來腫瘤的治療是依賴于免疫治療的。但不管對于國內患者還是國外患者，降低免疫治療的成本非常重要，能夠讓廣大患者切實獲益。

呂璐璐博士

我非常認同宋教授的觀點，所以合源生物血液腫瘤布局的“第一棒”正是放在了ALL上，后面會進一步開發(fā)AML、淋巴瘤領域的相關CAR-T產(chǎn)品；此外，合源生物也正在積極探索更為復雜的實體瘤（如肝癌和肺癌）。與此同時，合源生物也在不斷優(yōu)化CAR-T細胞治療的工藝和工藝平臺，探索疾病群、非病毒等方向，希望能夠帶動中國細胞治療產(chǎn)業(yè)不斷前行。

精益求精：應患者之需，持續(xù)優(yōu)化CAR-T細胞治療全程管理

呂璐璐博士

納基奧侖賽有望年內獲批上市，以您的臨床經(jīng)驗，合源需要做哪些準備和布局？

陳志哲 教授

我本人長期做造血干細胞移植，對于移植后又復發(fā)的患者，其接受CAR-T治療的療效確實不錯，也讓我們得到鼓舞。我相信合源生物的自體型CAR-T產(chǎn)品納基奧侖賽上市后，將為患者帶來更大化臨床獲益。上市后應注重CAR-T治療的支付體系建設，這是非常重要的事情，也是每一位患者關心的事情。

宋永平 教授

患者接受CAR-T治療的過程中，需要在回輸后檢測CAR-T細胞是否仍在患者體內續(xù)存，同時監(jiān)測微小殘留?。?/span>MRD）狀態(tài)，并通過線上平臺做好回輸后的系列隨訪，把CAR-T治療的全程管理做好。

劉德龍 教授

我同意宋教授的觀點，將CAR-T治療全程管理做好，能夠極大地減輕患者的負擔，減輕醫(yī)生、護士、醫(yī)院的負擔，這樣才能幫助產(chǎn)品成為“首選”，這對于企業(yè)來講是至關重要的。

呂璐璐 博士

CAR-T治療的全程管理是非常細致的工作，合源生物目前正在認證臨床中心，主要是跟不同的臨床專家、護士，以及檢驗科的醫(yī)生、單采及回輸室的醫(yī)護進行深入合作。未來仍需要將工作進一步做細致，做好臨床中心的合作，希望能夠在納基奧侖賽獲批的時候，每個省里有至少1~2家核心的合作醫(yī)療中心。

合源生物正在一步步的控制成本，同時拓展適應癥，以便通過患者對于產(chǎn)品需求量的提升而進一步降低成本。考慮到患者的支付能力，未來合源生物也會積極推進產(chǎn)品進入國家醫(yī)保，幫助患者“用的上也用得起”。合源生物將不斷積累在細胞治療領域的經(jīng)驗，帶領中國整個細胞治療領域一步一步往前走，希望未來有一天，中國能夠真正成為全球的細胞醫(yī)學中心。

澤被眾生：持之以恒謀發(fā)展，構建全球細胞治療中心

呂璐璐 博士

海外的患者未來到中國頂尖醫(yī)院治療的可行性是怎樣的？我們現(xiàn)在有沒有一些國外的患者？

宋永平 教授

海外患者來中國接受CAR-T細胞治療的環(huán)節(jié)是能夠打通的。

劉德龍 教授

因為我寫了不少細胞治療方面的文章，有時候患者會直接寫郵件給我，想要來我們醫(yī)院做CAR-T，我告訴患者我們醫(yī)院沒有他感興趣的這種CAR-T，現(xiàn)在唯一能夠做這種CAR-T的醫(yī)院在中國，因為中國在CAR-T方面還是比較靈活的，在美國做不成的在中國能夠做成，目前我個人已經(jīng)將兩例海外患者送入中國接受CAR-T治療。我個人覺得海外患者對于CAR-T治療的需求量很大，加之CAR-T治療在美國等國家的費用十分昂貴，因此很多國家（如非洲、巴基斯坦、菲律賓等）的患者都會到中國來尋求CAR-T治療的機會。

陳志哲 教授

福建省和廣東省的頂級醫(yī)院都是可以為海外患者提供CAR-T治療的，有的患者最開始只是來看病，如果患者的疾病適合接受CAR-T治療，我們會建議患者進行CAR-T治療，患者接受后便可以開展。

呂璐璐 博士

如各位老師所講，中國未來有可能是全球的細胞治療中心，盡管沒有那么多種CAR-T，但是從產(chǎn)業(yè)上來看，隨著以合源生物為代表的創(chuàng)新企業(yè)的不斷涌現(xiàn)，中國的CAR-T產(chǎn)品不僅滿足本土，更走向了世界?；诩毎委燁I域新藥的不斷涌現(xiàn)，加之各位老師、醫(yī)院都是國內醫(yī)療資源特別優(yōu)質，診斷水平、治療水平均處于全球頂尖地位，我相信能夠極大地滿足全球不同國家的患者對于細胞治療的迫切需求。

勢不可擋：中國原研力量走向世界前列，引領世界細胞產(chǎn)業(yè)新格局

以CAR-T為代表的腫瘤免疫治療被《Science》評為2013年度“十大科學突破”之首[1]，細胞免疫治療也是繼手術、放療、化療之后的第四大癌癥治療方法[2]。近十余年來，以CAR-T為代表的細胞治療產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，新產(chǎn)品持續(xù)獲批、臨床研究廣泛開展；而中國作為“后起之秀”，在細胞治療領域無論是臨床研究開展的數(shù)量、質量亦或者原研創(chuàng)新產(chǎn)品的開發(fā)均處于世界領先地位，不斷在國際權威雜志及大會上唱響細胞治療的“中國之聲”。

在國內細胞治療產(chǎn)業(yè)競爭激烈的背景下，合源生物突破性采用原創(chuàng)技術，院所協(xié)同，成本顯著低于國內外同類產(chǎn)品；同時在自主產(chǎn)品中產(chǎn)能居首，并持續(xù)規(guī)劃擴充，打破CAR-T以產(chǎn)定銷的商業(yè)格局，基于生產(chǎn)成本可控，其在國家醫(yī)保談判中具有巨大優(yōu)勢，可構建多維度支付體系，進而提高藥物可及性。

預計到2023年底，合源生物將完成50余家國內醫(yī)院端治療中心的認證，覆蓋國內所有頂尖血液病治療醫(yī)院，為產(chǎn)品上市惠及患者做好充分的準備。并致力于打造跨區(qū)域臨床治療中心，立足中國，覆蓋全球患者。我們也期待著這一天的到來~

專家簡介

劉德龍 教授

• 美國紐約醫(yī)學院內科學教授 
• 威徹斯特醫(yī)學中心白血病、淋巴瘤和骨髓移植中心主任醫(yī)師
• 擔任《Journal of Hematology & Oncology》雜志主編 
• 被評為New York Magazine最佳醫(yī)生，Westchester Magazine最佳醫(yī)生
• 帶領的研究團隊主持和參與了60項臨床試驗，發(fā)表論文120余篇，在國際血液腫瘤和骨髓移植領域具有很高的學術影響力
• 參與和主持多種臨床實驗。發(fā)表論文百余篇 
• 創(chuàng)辦Journal of Hematology & Oncology雜志并擔任主編 CAHON美華血液腫瘤專家學會創(chuàng)任會長

陳志哲 教授

• 福建省血液病研究所所長
• 主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師
• 福建省血液病研究所所長
• 享受國務院政府津貼專家、國家有突出貢獻的中青年專家和福建省優(yōu)秀專家
• 兼任中國腫瘤臨床協(xié)作中心理事，福建器官移植學會副主任委員
• 曾任中國實驗血液學會委員，福建風濕病學會副主任委員，第九屆、第十屆全國政協(xié)委員
• 是紅細胞內游離原卜啉的研究課題主要完成者之一，該課題獲全國科學大會獎 
• 先后獲福建省科技進步獎二等獎1項，三等獎6項（包括合作項目），已培養(yǎng)碩士研究生27名、博士生13名、博士后1名
• 擅長血液病診治，特別對脊髓移植有豐富經(jīng)驗

宋永平 教授

• 鄭州大學一附院副院長
• 主任醫(yī)師，教授，博士生導師 
• 中原名醫(yī)，國務院特殊津貼專家 
• 中華醫(yī)學會血液學分會第十屆常委 
• 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會副會長 
• 中國老年醫(yī)學學會血液學分會副會長 
• 中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會常委 
• 河南省生命關懷協(xié)會會長 
• 河南省醫(yī)學會副會長 
• 中華血液學雜志編委 
• 白血病淋巴瘤雜志副主編

呂璐璐 博士

• 合源生物科技（天津）有限公司CEO
• 臨床醫(yī)學博士學位（內科血液病學），在腫瘤生物科學研究、創(chuàng)新藥研發(fā)與商業(yè)化領域擁有超過20年經(jīng)驗。
• 2018年參與創(chuàng)立合源生物并擔任首席執(zhí)行官。憑借對細胞基因前沿創(chuàng)新技術發(fā)展和創(chuàng)新藥研發(fā)及商業(yè)化路徑的深刻洞見，搭建了具有國際競爭力的多疾病領域的細胞治療產(chǎn)品管線和專業(yè)團隊，以臨床價值為導向帶領公司穩(wěn)步實現(xiàn)從細胞藥物研發(fā)到商業(yè)化、并逐步實現(xiàn)全球化的戰(zhàn)略布局，致力于將公司打造成為全球領先的專注于細胞基因領域的生物制藥企業(yè)。
• 在呂璐璐博士的帶領下，公司首個具有完全中國自主知識產(chǎn)權的核心產(chǎn)品，納基奧侖賽注射液（CNCT19細胞注射液）獲得國家藥品監(jiān)督管理局“突破性治療藥物”（2020）認定和美國FDA“孤兒藥”（2022）認定，其新藥上市申請（NDA）于2022年12月獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式受理并納入優(yōu)先審評，該產(chǎn)品是中國白血病治療領域首個獲得NDA受理并有望首個獲批的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，也是有望首個獲批的中國全自主研發(fā)的靶向CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品。
• 2007年以前，主要從事造血干細胞和間充質干細胞臨床和科研工作。
• 2007年~2018年，在諾華、健贊、羅氏、阿斯利康和默沙東等跨國公司關鍵崗位任職，從事血液和腫瘤領域創(chuàng)新藥物研發(fā)和產(chǎn)品商業(yè)化工作。

·      參考文獻：

·      [1] https://ascopost.com/issues/january-15-2014/science-magazine-names-cancer-immunotherapy-as-scientific-breakthrough-of-the-year/

·      [2] McCune JS. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(4):540-544.

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