以下文章來源于醫(yī)脈通血液科，作者醫(yī)脈通

成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）惡性程度高，患者往往面臨復(fù)發(fā)或難治（R/R）。對(duì)于R/R ALL患者而言，國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)顯示無論是化療、異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）還是靶向新藥，目前長(zhǎng)期生存率均不理想。

嵌合抗原受體-T（CAR-T）療法是白血病領(lǐng)域新興的治療手段，自誕生起便引起了廣泛關(guān)注。近期中國(guó)白血病治療領(lǐng)域首個(gè)CAR-T藥物，也是中國(guó)全自主研發(fā)的靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，納基奧侖賽注射液（CNCT19細(xì)胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel），用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>R/R B-ALL）已獲得CDE“突破療法”認(rèn)定、并已納入“優(yōu)先審評(píng)”和“附條件上市”程序。最近，納基奧侖賽注射液關(guān)鍵II期注冊(cè)臨床研究中的患者接受CAR-T回輸后維持完全緩解（CR）首次超過2年的重磅消息在ALL領(lǐng)域掀起不小的波瀾（詳情請(qǐng)點(diǎn)擊【 “生存源動(dòng)例｜從“掙扎邊緣”到“長(zhǎng)期生存”，且看成人復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者如何突破桎梏，獲得新生”】）。R/R ALL患者是否有望迎來“長(zhǎng)生存”時(shí)代？醫(yī)脈通將繼續(xù)講述納基奧侖賽為經(jīng)歷漫漫長(zhǎng)夜而不得光明的患者帶來新生的故事，并特別邀請(qǐng)南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院劉啟發(fā)教授和合源生物CEO呂璐璐博士進(jìn)行精彩點(diǎn)評(píng)。

風(fēng)華正茂突遭磨難，CAR-T護(hù)航延續(xù)青春

剛過20歲，大多數(shù)人正處于“恰同學(xué)少年，風(fēng)華正茂”的時(shí)期，一位年輕人卻突迎噩耗——確診為Ph陰性ALL。這是一類異質(zhì)性很大的血液惡性疾病，特征是骨髓、外周血和/或其他器官中未成熟淋巴細(xì)胞異常增殖、浸潤(rùn)。自2017年9月起，根據(jù)指南推薦，該患者接受了多藥聯(lián)合化療方案治療，但僅4個(gè)月便復(fù)發(fā)；之后接受多種化療方案和大劑量甲氨蝶呤方案交替治療，病情趨于穩(wěn)定。2021年底，患者再次復(fù)發(fā)。

R/R ALL患者通常在幾個(gè)月內(nèi)便死亡，這位患者大好青春要戛然而止了嗎？未來走向何方？2022年1月，該患者接受了一針CAR-T（納基奧侖賽注射液）治療， 三個(gè)月后患者在緩解狀態(tài)下接受造血干細(xì)胞移植治療。截至目前，患者仍然保持完全緩解狀態(tài)已超過12個(gè)月，生存狀況良好。

頂梁之柱遭遇橫禍，CAR-T之光照耀人生

古人云“三十而立”，過了30歲，便有業(yè)立，也正是成為家中頂梁柱的時(shí)期。另一位患者剛過30歲便被確診為Ph陽(yáng)性ALL，其治療經(jīng)歷亦充滿坎坷。2014年9月起，該患者接受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯(lián)合化療治療；2015年初接受第一次造血干細(xì)胞移植，同年4月底即復(fù)發(fā)。隨后調(diào)整TKI聯(lián)合化療方案治療，于2019年10月接受第二次造血干細(xì)胞移植，移植后3個(gè)月患者再次復(fù)發(fā)。

絕境之時(shí)，納基奧侖賽臨床試驗(yàn)為患者帶來曙光。該患者于2022年4月接受一針CAR-T（納基奧侖賽注射液）治療，經(jīng)過12個(gè)月的時(shí)間，患者仍保持完全緩解且微小殘留病灶陰性的狀態(tài)，基本回歸正常生活。

專家點(diǎn)評(píng)

不同的人生，不同的經(jīng)歷，但在CAR-T呵護(hù)下，患者人生故事均得以繼續(xù)書寫。對(duì)此，劉啟發(fā)教授和呂璐璐博士作了精彩點(diǎn)評(píng)。

南方醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院劉啟發(fā)教授：

“復(fù)發(fā)、難治是ALL治療領(lǐng)域的“攔路虎”，據(jù)統(tǒng)計(jì)，成人ALL化療后有近50%的患者復(fù)發(fā)，另有10%的患者誘導(dǎo)治療結(jié)束后無法獲得完全緩解CR；患者復(fù)發(fā)后再次治療往往難以取得滿意的療效。ALL復(fù)發(fā)的高危因素主要包括：年齡大、發(fā)病時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、髓外浸潤(rùn)、對(duì)誘導(dǎo)治療方案治療反應(yīng)差或原發(fā)耐藥以及存在高危細(xì)胞遺傳學(xué)改變等。一旦復(fù)發(fā)或難治，傳統(tǒng)治療效果通常不佳，ALL患者中位總生存期僅為2-6個(gè)月。此外，MRD的狀態(tài)是B-ALL治療中非常重要的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療依據(jù)，讓患者能獲得更深的MRD緩解可預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，帶來更長(zhǎng)生存，如何改善復(fù)發(fā)難治患者生存預(yù)后，是臨床非常關(guān)切的話題。

“CAR-T是近年來R/R ALL領(lǐng)域興起的“生力軍”。以納基奧侖賽為例，該藥一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、多中心關(guān)鍵性注冊(cè)臨床研究結(jié)果顯示，39例接受納基奧侖賽輸注的患者（CR+CRi）率高達(dá)82.1%，中位隨訪9個(gè)月時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和總生存期（OS）均未達(dá)到。且患者無論是否后續(xù)接受造血干細(xì)胞移植，均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長(zhǎng)期生存獲益趨勢(shì)。

“上述兩例患者在我中心參加了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在CAR-T回輸后隨訪時(shí)間均超過12個(gè)月，可以說納基奧侖賽為患者及家庭帶來了生的希望，也釋放出此類患者有望實(shí)現(xiàn)‘長(zhǎng)生存’的信息。相信隨著研究的不斷深入，治療模式的優(yōu)化更新，未來會(huì)有更多R/R ALL患者人生故事得以延續(xù)，最終實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)生存。”

合源生物CEO呂璐璐博士：

“我們非常欣喜地看到越來越多的患者在接受一針納基奧侖賽注射液治療后，即可實(shí)現(xiàn)持續(xù)的完全緩解和無癌生存超過12個(gè)月，基本回歸正常生活。我們期待納基奧侖賽注射液的早日獲批上市，為臨床醫(yī)生提供更有效的治療選擇，為患者帶來更多長(zhǎng)期生存希望。中國(guó)白血病領(lǐng)域首個(gè)CAR-T產(chǎn)品納基奧侖賽注射液有望年內(nèi)獲批上市，合源生物正在穩(wěn)步推進(jìn)國(guó)內(nèi)各大血液病醫(yī)院臨床中心認(rèn)證、打造完善的商業(yè)化供應(yīng)和全流程追溯體系、以及積極構(gòu)建創(chuàng)新支付體系等商業(yè)化上市準(zhǔn)備工作，讓中國(guó)患者用得上，用得起，讓更多血液腫瘤患者獲得無癌新生！”

劉啟發(fā) 教授

南方醫(yī)科大學(xué)血液病研究院院長(zhǎng)、血液病研究所所長(zhǎng)

南方醫(yī)院血液科主任、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

亞太地區(qū)血液學(xué)會(huì)委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)感染學(xué)組組長(zhǎng)

中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)細(xì)胞研究與治療分會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液醫(yī)師分會(huì)常委

廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)副主任委員

廣東省血液腫瘤首席專家

從1983年大學(xué)畢業(yè)后一直從事血液腫瘤的診療和相關(guān)基礎(chǔ)研究工作，曾在日本東京自治醫(yī)科大學(xué)作為客座研究員進(jìn)行白血病分子生物學(xué)研究工作。在白血病的分子發(fā)病機(jī)理、腫瘤免疫治療、造血干細(xì)胞移植和免疫功能低下人群感染防治等領(lǐng)域做出較大成績(jī)。曾先后主持3項(xiàng)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，3項(xiàng)863計(jì)劃，10項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)包括重大/重點(diǎn)項(xiàng)目和20余項(xiàng)省部級(jí)課題的研究。相關(guān)研究成果獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、省部級(jí)科技成果一等獎(jiǎng)3項(xiàng)和二等獎(jiǎng)5項(xiàng)。在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文300余篇包括：NCB, Lancet Oncol/Haematol, JCO, PNAS, Blood 和Leukemia等SCI期刊200余篇

參考文獻(xiàn)：

[1] 王建祥. 中國(guó)復(fù)發(fā)難治急性淋巴細(xì)胞白血病的治療概況[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2021, 41(4): 283-290.

[2] Wang Y, Wei XD, Yan DM, et al. Oral on ASH 2022 (660).

關(guān)于合源生物

合源生物創(chuàng)立于2018年6月，是細(xì)胞與基因創(chuàng)新技術(shù)驅(qū)動(dòng)的新一代生物醫(yī)藥企業(yè)，深度合作國(guó)家一流院所與臨床研究中心，構(gòu)建以CAR技術(shù)平臺(tái)、iPSCs技術(shù)平臺(tái)以及基因編輯技術(shù)平臺(tái)等為核心的國(guó)際化新藥研發(fā)創(chuàng)新體系，專注于免疫細(xì)胞治療等創(chuàng)新型藥物研發(fā)和商業(yè)化，致力于打造全球領(lǐng)先的細(xì)胞治療藥物研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化與商業(yè)化平臺(tái)。

公司首個(gè)核心產(chǎn)品CNCT19細(xì)胞注射液（Inaticabtagene Autoleucel）是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，擁有全球獨(dú)特的CD19 scFv（HI19a）結(jié)構(gòu)和國(guó)際領(lǐng)先的生產(chǎn)制造工藝，先后獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局三項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)許可（IND），用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病、治療復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和治療兒童和青少年復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病，并獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心“突破性治療藥物”認(rèn)定和美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定（Orphan Drug Designation, ODD）。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式受理CNCT19細(xì)胞注射液治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病的新藥上市申請(qǐng)（NDA）并納入優(yōu)先審評(píng)，有望成為中國(guó)白血病治療領(lǐng)域首個(gè)上市的CAR-T產(chǎn)品和首個(gè)上市的全自主創(chuàng)新的靶向CD19 CAR-T產(chǎn)品。2023年3月，CNCT19細(xì)胞注射液用于治療成人r/r B-ALL IND申請(qǐng)也獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.FDA）許可。

公司堅(jiān)持以滿足臨床需求為導(dǎo)向，通過嚴(yán)格的細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量體系，為患者打造安全、高效、可及的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，持續(xù)打造極具擴(kuò)展性的具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新管線，覆蓋血液腫瘤、實(shí)體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領(lǐng)域，涵蓋創(chuàng)新型單、多靶點(diǎn)產(chǎn)品、通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品等10余種管線產(chǎn)品。此外，公司具有世界一流研發(fā)技術(shù)平臺(tái)，工藝開發(fā)平臺(tái)，質(zhì)量控制體系以及商業(yè)化生產(chǎn)基地，并且已于2021年6月獲得天津市首張細(xì)胞藥物《藥品生產(chǎn)許可證》。公司擁有多項(xiàng)發(fā)明專利，入選國(guó)家科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目即“科技助力經(jīng)濟(jì)2020重點(diǎn)專項(xiàng)項(xiàng)目”。